蚕

多糖诱导纳米组装TLR激动剂显著增强CD


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Toll样受体(Toll-likereceptors,TLR)是参与非特异性免疫(天然免疫)的一类重要蛋白质分子,存在于原始免疫细胞膜上,能够识别病原体和肿瘤细胞从而启动一连串的免疫反应,其中TLR2/6及TLR7/8的激活能分别产生抗肿瘤的关键细胞CD8+T细胞和NK细胞。基于Toll样受体激动剂(TLRa)的治疗,特别是TLR2/6及TLR7/8联合激活疗法被证实可以招募抗肿瘤T细胞攻击无免疫反应的“冷”肿瘤细胞,是一种有前景的癌症免疫治疗方式。然而目前的TLR激活疗法生物*性较大,阻碍了其在临床应用中的进一步发展。该疗法对机体具有生物学*性主要是因为TLRa制剂分子量过小,极易跟随血循环弥散至各器官组织中,最终导致无目的打击普通组织细胞,造成了严重并发症。针对这一问题,不少药学研究者试图开发能够共价结合不同大小的分子药物并能实现自组装的纳米结构,从而能够同时解决TLRa分子量过小的问题及实现两种TLRa协同用药的目的。

美国中密歇根大学的杜文*教授团队与芝加哥大学的Esser-Kahn团队联合开发一种TLR超分子,通过两种TLR(TLR2/6a与TLR7/8a)的共价连接,生成异二体聚(5,Scheme1),以此能够达到增加该异二聚体识别免疫细胞并发挥作用的机会。然后在早期的实验中发现,这种异二聚体难以组装成稳定结构,不能协同发挥作用,导致疗效不高。研究者们然后采用了一种新型两亲性多糖物聚合物(12,Scheme1),通过纳米自主装,能够形成多维多节的类似蚕蛹的稳定结构(Scheme1,TEM),同时将TLR2/6a处于外露状态。在电镜下可以观察到,这些纳米结构的大小大约在60×30纳米左右。他们就这些纳米结构命名为MTA(multi


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